Comparar millones de combinaciones de ADN hasta encontrar la fórmula perfecta para un alimento del futuro, un medicamento o un plástico válido para fabricar prótesis.

Es el objetivo de las biofundiciones, enormes factorías de ADN que buscan sustituir muchos de los productos actuales derivados de químicos por otros más naturales.

Y en ese contexto nace el proyecto europeo Shikifactory100, que ha creado todo un cosmos alrededor de un solo compuesto: el shikimato, a partir del cual se pretenden fabricar hasta 100 “supermoléculas” con aplicaciones terapéuticas, en alimentación o en materiales industriales. El Instituto de Automática e Informática Industrial de la UPV participa en este macroproyecto, que cuenta con una financiación de 8 millones de euros y más de una decena de socios de 7 países.

Pablo Carbonell, investigador del Área de Control de Procesos del Instituto ai2 y principal responsable del proyecto en la UPV, asegura que “la Comisión Europea tiene un gran interés por reemplazar, cada vez más, los procesos que hoy en día se producen en el marco de la ingeniería química para fabricar compuestos que dependen de derivados del petróleo o de recursos fósiles. La idea, ahora, es buscar alternativas biotecnológicas”, puntualiza el experto.

El concepto en sí no es nuevo, pero sí la forma de trabajar que pretende establecer Shikifactory100, que quiere automatizar a nivel industrial esos procesos de diseño de nuevas moléculas y sacarlos de los laboratorios de biología molecular para llevarlos a las biofundiciones, grandes factorías celulares donde se desarrollen moléculas nuevas a nivel industrial.

¿Qué es el siquimato?

El siquimato es el gran detonador que ha hecho que 11 grandes empresas, lideradas por SilicoLife, se pongan manos a la obra. Se ha descubierto que en la naturaleza se realizan muchas conversiones, a través de enzimas, que llevan desde el siquimato a productos naturales con propiedades muy interesantes. “En este proyecto hay partners industriales como DSM, que es una de las grandes industrias químicas a nivel mundial, cuyo interés es desarrollar ese tipo de procesos a nivel industrial y aprovechar así esas conversiones derivadas del siquimato a gran escala”, explica Carbonell.

Para lograr ese reto, el camino es largo y es necesario pasar por diversas fases y realizar millones de pruebas con el ADN para dar con la combinación adecuada. “Si conseguimos convertir los residuos caseros o industriales, por ejemplo, o cualquier tipo de biomasa en esos productos a través de transformaciones microbianas, estaremos dándole un valor añadido muy interesante comercialmente”.

Inteligencia Artificial para predecir cómo se comportará la naturaleza

Y ahí es donde entra el trabajo del investigador del Ai2. “Nuestra misión dentro de Shikifactory100 es trabajar en la automatización de esos procesos”, explica Carbonell. “Trabajar con sistemas biológicos es complejo; son procesos que tienen respuestas no lineales difíciles de modelar. Para llegar a automatizarlos, previamente hay que tener muy claro cómo se van a comportar tus células cuando les introduzcas nuevos genes que alterarán su comportamiento. Cada vez hay modelos y más detallados sobre esto. Lo que nosotros hemos hecho durante estos años es aplicar las técnicas de predicción, de machine learning o Inteligencia Artificial, en las que somos expertos, para predecir modificaciones que no se encuentran en la naturaleza. Lo que queremos es saber, según las modificaciones que introduzcamos, a qué tipo de compuestos químicos nos llevarán esas combinaciones y con qué propiedades que pueden ser interesantes para aplicaciones industriales nos toparemos”.

El objetivo, en definitiva, es explorar diferentes diseños de forma automatizada para llegar a una cepa productora, es decir, a una selección de diferentes combinaciones de ADN con las que poder trabajar de cara al producto final.

Ese trabajo de exploración, hasta ahora, podía llevar, fácilmente, una década de trabajo para conseguir una sola levadura. Pero el trabajo de Carbonell y las empresas con las que ha colaborado, ha conseguido reducir esa fase de análisis comparativo a tan solo 3 meses. Para ello, “nosotros hemos creado una librería combinatoria siguiendo criterios de optimización. Esa librería la vamos a convertir en instrucciones que se van a enviar a un robot de manejo de líquidos. El robot de manejo de líquidos va distribuyendo diferentes pipetas, y manipula y mueve los líquidos que contienen nutrientes, cultivos celulares, diferentes partes de ADN, etc. Lo va combinando y ensamblando todo. Así, conseguimos un proceso eficiente de combinado para finalmente extraer un conjunto de bacterias o levaduras, por ejemplo, cada una con ligeras variaciones en los genes, en las partes de ADN que contiene, y cada una, por tanto, con una respuesta distinta durante la producción del metabolito que buscamos”.

Además, se puede trabajar con varios procesos en paralelo. “La idea es que la biofundición trabaje 24 horas al día y en paralelo en varios proyectos, cada uno en una etapa distinta, de las 15-20 etapas que implican el diseño de una nueva molécula”.

La importancia de acortar los tiempos tras la crisis del COVID-19

“La crisis del COVID-19 ha sido un claro ejemplo de la necesidad que tenemos de sintetizar de forma rápida, tal y como permite el desarrollo que nosotros proponemos. Durante este año, por ejemplo, se han sintetizado moléculas de la familia de los flavonoides con actividad anticovid”, explica Carbonell.

Otra aplicación en la que se busca la eficiencia a nivel de tiempo son los prototipados rápidos. “Hay empresas con toda una cartera de moléculas de interés pero que no saben cuál de ellas se va a poder fabricar de forma eficaz empleando estos procesos microbianos. Para poder evaluar prototipos y luego decidir qué moléculas pasan a la siguiente escala industrial, necesitas un sistema eficaz como el que nosotros hemos desarrollado”, cuenta el investigador del Ai2.

El equipo de Shikifactory100, al inicio del proyecto, identificó unas 100 moléculas —de ahí el nombre del proyecto— que son las que idealmente quieren acabar fabricando a nivel industrial en grandes factorías celulares.

“Haber conseguido juntar tantos partners con bastante expertise en aspectos muy diferentes: ingeniería metabólica, evolución dirigida, automatización, es una oportunidad para conseguir nuestro objetivo, obtener varios productos bioquímicos y tener estos procesos disponibles. Así, podrá plantearse emplear dichos productos de origen bio en lugar de los que tienen su origen en la industria química”, concluye Carbonell.